Uno studio dell’Università di Edimburgo suggerisce che il modo in cui le proteine cancerogene si accumulano nei tumori potrebbe influenzare l’efficacia con cui una promettente nuova generazione di farmaci è in grado di eliminarle.
I ricercatori hanno scoperto che i farmaci PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras) risultano più efficaci nel rimuovere le proteine che si accumulano perché non vengono degradate correttamente, rispetto alle proteine che le cellule tumorali producono continuamente in grandi quantità.
I risultati potrebbero aiutare a identificare quali tumori hanno maggiori probabilità di rispondere a queste terapie, favorendo lo sviluppo di trattamenti oncologici più personalizzati.
I PROTAC sono una nuova classe di farmaci che distruggono le proteine dannose sfruttando il sistema naturale di smaltimento dei rifiuti cellulari. A differenza dei farmaci convenzionali, che in genere bloccano l’attività delle proteine responsabili delle malattie, i PROTAC sono progettati per eliminarle completamente. Molti tumori dipendono da livelli elevati di proteine che alimentano una crescita cellulare incontrollata. Queste proteine possono accumularsi sia perché non vengono degradate correttamente, sia perché le cellule tumorali le producono in eccesso, ma non era chiaro se ciò influisse sull’efficacia dei PROTAC.
I ricercatori dell’Università di Edimburgo hanno utilizzato la β-catenina, una proteina coinvolta in molti tipi di cancro, per indagare su questa questione. I loro studi forniscono un’importante prospettiva meccanicistica su una questione centrale nella degradazione proteica mirata: come lo stato omeostatico preesistente dell’espressione della proteina bersaglio influenzi l’efficacia delle molecole degradanti.
Il team ha sviluppato metodi per rendere la β-catenina più difficile da degradare per le cellule o più rapida da produrre. Hanno quindi testato l’efficacia di un PROTAC nel rimuoverla. I risultati hanno rivelato una netta differenza tra i due meccanismi:
- quando la β-catenina si accumulava perché non veniva degradata correttamente, il PROTAC era in grado di ridurre i livelli proteici a un livello minimo simile, indipendentemente dalla quantità accumulata;
- tuttavia, quando le cellule producevano beta-catenina a un ritmo più elevato, i livelli proteici rimanevano alti anche dopo il trattamento perché continuava a essere prodotta nuova proteina
Secondo i ricercatori, i risultati suggeriscono che il successo delle terapie PROTAC potrebbe dipendere non solo dalla quantità di una proteina che favorisce lo sviluppo del cancro presente, ma anche dal motivo per cui si è accumulata.
“Migliorando la comprensione di come la genetica tumorale influenzi le risposte alla degradazione proteica mirata, questo studio potrebbe aiutare i ricercatori a identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarre beneficio da queste terapie e a supportare lo sviluppo di approcci più personalizzati al trattamento del cancro.” – dichiara il dottor Andrew Wood, Principal Investigator presso l’Istituto di Genetica e Cancro dell’Università di Edimburgo.
“Medical Research Scotland è orgogliosa di aver sostenuto questo importante studio, che speriamo possa contribuire allo sviluppo di terapie più mirate contro il cancro. Questa ricerca riflette il nostro impegno a supportare lavori di alta qualità con il potenziale di migliorare la vita delle persone in Scozia e non solo.” – Professor Matthew Walters, Presidente Medical Research Scotland.
fonte: Università di Edimburgo
