L’analisi e la modellizzazione al computer suggeriscono che la resistenza delle cellule alle radiazioni sia influenzata dalle proprietà meccaniche della struttura del DNA.
Analogamente ad un vecchio cavo del telefono attorcigliato, il DNA all’interno delle cellule presenta un avvolgimento su se stesso caratterizzato da livelli variabili di tensione.
Questa configurazione è funzionale sia alla compattazione della molecola nel nucleo cellulare, sia come conseguenza diretta di processi biologici fondamentali quali la trascrizione e la replicazione.
Il DNA si configura pertanto come una struttura meccanica dinamica; in tale contesto, il grado e la modalità del suo superavvolgimento rappresentano fattori determinanti nel modulare la risposta della molecola all’esposizione a radiazioni ionizzanti. In alcune condizioni conformazionali, la struttura nativa può esercitare un effetto protettivo, mentre in altre può aumentare la suscettibilità a rotture. La comprensione delle proprietà meccaniche del DNA superavvolto in relazione ai danni indotti da radiazione costituisce un elemento rilevante per il progresso della ricerca scientifica, con potenziali ricadute sull’ottimizzazione dell’efficacia delle radioterapie nel trattamento delle patologie oncologiche.
A osservare il problema dell’impatto delle radiazioni sulle cellule da una prospettiva diversa – quella della risposta meccanica e della stabilità strutturale del loro DNA – è uno studio pubblicato la settimana scorsa sulla rivista scientifica “Physics in Medicine & Biology” da un gruppo di ricerca composto da Manuel Micheloni, Raffaello Potestio e Lorenzo Petrolli del Dipartimento di Fisica dell’Università di Trento e dell’Infn-Tifpa. Il lavoro segue un filone di ricerca nel quale il gruppo trentino è già attivo con precedenti pubblicazioni. Ma ora l’attenzione si concentra su aspetti diversi.
«Il nostro obiettivo in questa ricerca è analizzare se e come la naturale torsione del DNA influenzi la stabilità della doppia elica, quando questo viene sottoposto a radiazione» spiega Raffaello Potestio, principal investigator del gruppo e coautore dello studio. «Questa tensione interna agisce accumulando stress meccanico nella molecola. Ci interessa capire come questo favorisca o meno il processo di frattura. Il DNA super-avvolto assume infatti una forma ad asola, nelle cui estremità (chiamate apical loops) si verifica una forte piegatura della doppia elica che viene dunque sottoposta a forti stress locali. In questi punti la probabilità di rottura è significativamente più alta rispetto alle zone più “rilassate” della struttura».
La ricerca che ha indagato la resistenza strutturale del DNA ha adottato un approccio ben collaudato, quello della modellizzazione computazionale, ma indirizzando lo sguardo su un aspetto diverso dalla radiazione stessa. Lo spiega Manuel Micheloni, primo autore della ricerca: «In questo lavoro abbiamo approfondito alcuni aspetti controversi, emersi da precedenti ricerche sperimentali. Se la radiazione colpisce il DNA creando una lesione complessa, la tensione del superavvolgimento può accelerare la separazione definitiva dei filamenti, rendendo la molecola più fragile. Infatti, se il “taglio” provocato dalla radiazione avviene su entrambi i filamenti complementari di DNA (Double Strand Break), la resistenza strutturale del DNA dipende dalla “distanza di sfasamento” tra queste due rotture e dal grado di torsione della molecola in quel punto. Se i due tagli sono sufficientemente lontani tra loro, la doppia elica tiene. Se invece sono vicini (entro poche coppie di basi), la tensione meccanica contribuisce a “strappare” il DNA. Quindi, più le rotture sono vicine, più la tensione del superavvolgimento “tira” e separa i filamenti in modo irreversibile».
Le simulazioni al computer – «Nelle nostre simulazioni – aggiunge Lorenzo Petrolli, senior scientist e coordinatore del progetto – abbiamo notato una forte asimmetria tra ciò che avviene nel caso di un superavvolgimento positivo o, al contrario, di uno negativo. In altri termini, là dove la torsione in eccesso avvolge in modo più stretto i due filamenti di DNA, rispetto a dove, invece, l’elica del DNA è più “lasca”.
Se il DNA è troppo avvolto, questo rende la molecola molto più fragile. Se al contrario è leggermente allentato, questo non aumenta la probabilità di rottura e può addirittura stabilizzare la molecola rispetto a un’elica rilassata. Potrebbe trattarsi di una sorta di strategia “difensiva” della biologia, di cui abbiamo potuto constatare e testare l’efficacia nelle nostre simulazioni di dinamica molecolare. Questo approccio ci ha permesso di osservare processi che avvengono su scale nanometriche e tempi brevissimi, impossibili da vedere con i normali strumenti di indagine sperimentale, agendo come un “microscopio virtuale” ad altissima risoluzione».
«Con questo studio – chiarisce Potestio – abbiamo aggiunto un piccolo tassello alla comprensione più generale dei meccanismi fondamentali di funzionamento e di eventuale riparazione delle cellule danneggiate da radiazioni. Comprendere questo processo, anche su scala nanometrica con l’aiuto delle simulazioni numeriche, potrebbe portare la ricerca in futuro a governare meglio dall’esterno la capacità di resistenza delle cellule. È qualcosa di estremamente utile e importante nel quadro delle attività di radioterapia: capire quali zone del DNA sono più fragili in base alla loro forma e sequenza potrebbe aiutare, ad esempio, a prevedere meglio l’efficacia dei trattamenti radioterapici contro il cancro».
fonte: Uni Trento; nella foto: Lorenzo Petrolli, Manuel Micheloni, Raffaello Potestio, credits Uni Trento
