I risultati, ottenuti tramite simulazioni molecolari avanzate eseguite su Franklin, aprono nuove prospettive per lo sviluppo di molecole con potenziali applicazioni terapeutiche in patologie come il cancro e le malattie neurodegenerative.

 

Un nuovo studio sullo spliceosoma, condotto dall’Istituto Italiano di Tecnologia – IIT, in collaborazione con l’Università di Uppsala (Svezia) e AstraZeneca, ha messo in luce come la chimica computazionale e i supercomputer possano contribuire alla ricerca nella comprensione dei meccanismi fondamentali alla base della vita.

La ricerca è stata condotta dall’unità Molecular Modeling and Drug Discovery, guidata da Marco De Vivo, e i risultati sono stati pubblicati sulla rivista scientifica Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). Nello studio i ricercatori e le ricercatrici hanno approfondito il meccanismo dello splicing, un processo chiave per il corretto funzionamento delle cellule, simulando un sistema molecolare molto grande e realistico (di circa due milioni di atomi).

I risultati hanno fornito una comprensione più precisa dello splicing e aiutato a spiegare dati che in precedenza erano difficili da interpretare. Questa ricerca potrebbe contribuire allo sviluppo di molecole in grado di influenzare tale meccanismo, aprendo la strada a nuovi trattamenti per diverse patologie, tra cui il cancro e le malattie neurodegenerative. La ricerca è stata sostenuta anche grazie alla Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro e all’European High Performance Computing Joint Undertaking.

Il corretto funzionamento delle cellule è strettamente legato all’espressione genica, il processo mediante il quale le informazioni contenute nel DNA vengono trascritte in RNA e successivamente utilizzate dalla cellula. Se il DNA può essere visto come un ampio archivio di istruzioni, l’espressione genica rappresenta il meccanismo attraverso cui la cellula seleziona di volta in volta le informazioni necessarie, trasferendole in RNA affinché possano essere impiegate.

Una fase cruciale di questo processo è lo splicing, durante il quale le molecole di RNA vengono modificate e riorganizzate per acquisire la loro forma funzionale. Questo meccanismo è regolato dallo spliceosoma, un complesso macromolecolare costituito da numerose proteine e lunghe sequenze di RNA. La sua elevata dinamicità e complessità strutturale ne hanno finora reso difficile l’analisi dettagliata del funzionamento.

Per studiare lo spliceosoma, le ricercatrici e i ricercatori di IIT, di cui in particolare il dottorando Gianfranco Martino, primo autore dell’articolo, hanno utilizzato simulazioni computazionali avanzate, eseguite principalmente sul supercomputer dell’Istituto, Franklin. Le simulazioni computazionali sono strumenti che permettono di ricreare il comportamento e la dinamica delle molecole, calcolando come si muovono e interagiscono tra loro nel tempo sulla base delle leggi della fisica. Consentono così di osservare processi biologici complessi a un livello di dettaglio superiore rispetto ai soli metodi sperimentali tradizionali.

Grazie alla potenza di calcolo di Franklin, alimentato da oltre 360 processori GPU, il gruppo è riuscito a studiare lo spliceosoma a livello atomico e a osservare come cambia forma durante la propria attività. Si è trattato di una sfida tecnica di grande portata: la simulazione ha coinvolto circa due milioni di atomi, un numero nettamente superiore rispetto alle simulazioni tradizionali, che in genere includono tra i 200.000 e i 500.000 atomi.

Finora la letteratura scientifica offriva solo “istantanee” statiche dello spliceosoma, che ne mostravano la configurazione atomica in momenti diversi della sua attività. Mancava però la comprensione di come si passasse da una configurazione a quelle successive. Le simulazioni messe a punto all’IIT hanno permesso di ricostruire proprio questa dinamica, mostrando che i movimenti avvengono secondo una sequenza precisa e controllata, essenziale per il corretto funzionamento del complesso. Inoltre, grazie al sistema di studio sviluppato, è stato possibile interpretare alcuni dati sperimentali già esistenti, che fino a oggi erano difficili da spiegare.

“Questi risultati dimostrano come la chimica computazionale e le simulazioni molecolari, oggi permesse dai supercomputer, possano affiancare efficacemente la biologia sperimentale nello studio di sistemi estremamente complessi. Comprendere nel dettaglio il funzionamento dello spliceosoma è un passo fondamentale per poterlo influenzare in modo mirato e per sviluppare nuovi potenziali farmaci” spiega Marco De Vivo, Responsabile dell’unità di ricerca Molecular Modeling and Drug Discovery di IIT.

“La collaborazione tra il mio gruppo, impegnato nello studio sperimentale dell’RNA, e il gruppo del dottor De Vivo, specializzato in approcci computazionali per la scoperta di nuovi farmaci, rappresenta l’elemento chiave che ci permette di avanzare più velocemente verso il nostro obiettivo finale, ossia la scoperta di nuove terapie” – Marco Marcia, Professore Associato all’Università di Uppsala in Svezia e visiting PI, il cui Investigator Grant è sostenuto da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro in IIT.

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